肝豆状核变性

肝豆状核变性

肝豆状核变性（hepatolenticulardegeneration,HLD,Wilsonsdisease,1912）本病是一种铜代谢障碍病，属常隐(AR)遗传（ICD-10-E）。铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。正常人从肠道吸收入血的铜大部分先与白蛋白疏松结合，然后进入肝细胞。在肝细胞中，铜经铜转运P型ATP酶转运到Golgi体，再与α2球蛋白牢固结合成铜蓝蛋白(plasmaceruloplasmin,CP)，然后分泌到血液中。循环中的铜90%-95%结合在铜蓝蛋白上。70%的铜蓝蛋白存在于血浆中，其余部分存在组织中。多余的铜主要以铜蓝蛋白的形式从胆汁排出体外。由于ATP7B-13q14.3缺陷（8，12外显子突变，8,12oxonmutation）即ATP7B基因缺陷，(Cu-transportingATPasepeptide,Arg778/Leu,Thr935Metgene)，ATP7B基因产生突变，导致人体内铜代谢时经由胆汁分泌的途径发生故障，使得过多的铜堆积在肝脏，并逐渐波及全身器官，对人体组织产生毒性与破坏。国内开展了WD致病基因ATP7B基因结构、基因点突变及多态、基因诊断、症前患者的基因诊断及早期干预治疗等多个方面研究，发现了一大批国外未报道的突变形式(Arg778Leu,2790delCAT,A1328V,A476T,3767insCA)，并证实我国WD基因突变的热点区域。肝豆状核变性是由于ATP7B的基因产生突变所引起的。这个基因的产物被认为是一种与传送铜有关的蛋白质，在肝脏中含量很多，它的缺乏导致从胆汁排出的铜减少，进而堆积在肝脏内导致肝细胞铜中毒而死亡。ATP7B基因表达肝肾的铜转远P-型ATP酶，由于P型铜转运ATP酶缺陷，造成肝细胞不能将铜转运到Golgi体合成铜蓝蛋白，致肝胆转运铜能力下降及血浆铜蓝蛋白形成减少及氨基酸尿症。铜与肝脏合成的α2球蛋白结合，形成铜兰蛋白，正常血清中平均1.3μmol/L～2.6μmol/L，0.2～0.5g/L，或90～270U,0.25OD。当铜蓝蛋白下降至0.2g/L，结合临床，有确诊意义。血清铜氧化酶活性多同时降低（正常34～60U/L，或0.14～0.57光密度,或13吸光度）。血清总铜下降（正常11～35μmol/L，190~720μg/L;尿铜排泄增多至100μg/d（正常100μg/d,或0.016μmol/L）。本病基本病理生理改变是铜在体内蓄积。肝细胞遗传性铜兰蛋白合成减少和转运障碍，致使肠道对铜吸收增加，胆道排铜减少，组织蛋白对铜结合异常增加。因而血清总铜减少，血清直接反应铜增加，进而组织内铜增加，尤以肝、脑（前额和豆状核）、肾、角膜中含量最多，故可出现多脏器损害表现。肝脏因溶酶体受损，肝细胞自溶，纤维增生，易致黄疸、肝炎及肝硬化。肝铜干重250μg/d(正常40~55μg/d)。大脑额叶和豆状核、小脑橄榄核、延脑齿状核、中脑红核等处被损害后，可出现锥体系和锥体外系症状和体征，突出的症状有震颤、肌肉强直、痉挛，舞蹈-手足徐动、扭转痉挛等。由于面肌强直而呈“面具脸”，有时强哭、强笑以及发音异常。由于肌肉强直，手指不能屈伸，两手不能旋前、旋后，足跖常内翻，四肢屈曲，姿势异常。个别有发作性惊厥和昏迷。晚期智力低下，精神障碍。肾脏受损后，可有类似肾炎表现，甚至肾功衰竭死亡。由于肾小管重吸收障碍，可出现糖尿，蛋白尿，氨基酸尿，甚至肾结石。肾赃合成1，25二羟维生素D减少，可致发生佝偻病。眼受损可出现视力障碍和Kayser-Fleischer角膜色素环，在裂隙灯下发现角膜后弹力层内有棕色铜沉着环2~4mm可帮助确诊，但婴幼儿病例不常见。本病因红细胞生成减少，破坏增加，可导致贫血和溶血。因此原因不明肝肾损害，溶血，肌强直，要注意检查本病。久之肝、肾、脑、基底节，角膜内铜质大量沉积、乃至发生坏死后性肝硬化、肾小管上皮变性以及基底节海棉状和小囊腔形成。1.临床表现患者一般病起缓渐，临床表现多种多样，或以溶血性贫血的血液系统症状、或以肝脏功能改变、或中枢神经系统中出现病变，容易导致误诊。主要症状为：3岁起逐渐进行性多脏器病况，11岁~25岁发展至高峰。先后出现肝病症状(symptomsofliverdisease)，肝损害(liverfunctionlesions)、肝大(hepatomegaly)、肝硬化(hepaticcirhosis),腹水(ascites),易误诊为病毒性肝炎(viralhepatitis)。几年后神经系统表现越来越明显，先有运动障碍(dyskinesis,但无感觉障碍)，神经系统症状常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状，以后逐渐加重并相继出现新的症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征。肌张力增高或障碍，震颤，行为异常，构音障碍、步态不稳，舞蹈症，癫癎发作，流涎，言语障碍，孤独症等。晚期有智力低下，昏迷，精神失常(mentalconfusion)，大部分10岁-20岁死亡。肝脏肿大，质较硬而有触痛，肝脏损害逐渐加重可出现肝硬化症状，脾脏肿大，脾功亢进，腹水，食道静脉曲张破裂及肝昏迷等。少数病儿以肾病表现起病，或以肾病表现为主，极易误诊为肾病，但按肾病治疗疗效不佳，应特别注意排除本病。肝豆状核变性时可表现为肾炎(nephritis)、肾病(nephrosis)，少数还可有肾结石、长期蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、乃至肾小管酸中毒、Fanconi综合征。个别病儿有长期慢性贫血，由于铜向血液内释放过多损伤红细胞而发生溶血。有发作性血尿、血红蛋白尿、黄疸，而Coombs抗球蛋白试验阴性，极易误诊为非球形红细胞性溶血。本病表现多种多样，在漫长病程中有所波动、进展，容易误诊。凡临床遇不明原因肝病，肾病，溶血性贫血，或遇锥体外系症状者，尤其治疗效果不好时，均应注意作如下特殊检查，以便确定或排除肝豆状核变性。